Wnt シグナル伝達

Wnt シグナル伝達は、細胞運命決定、細胞遊走などの重要な側面を調節する、古くて進化的に保存された経路である。細胞外Wntシグナルは、いくつかの細胞内シグナル伝達カスケード、特に古典的またはWnt/β−カテニン依存性経路、および非古典的またはβ−カテニン非依存性経路を刺激する。

Wntが存在しない場合、β−カテニンはそのリン酸化のために破壊複合体と呼ばれる多量体タンパク質複合体(axin、大腸腺腫症(APC)、 およびβ−カテニンの安定化からなる)を標的とする。このリン酸化は、β-Trcpを介したユビキチン化とそれに続くプロテアソームによる分解のためにβ−カテニンを標的とする。

逆に、Frizzled受容体のcysteine-rich domainへのWntの結合によって開始される一連の事象は破壊複合体の分解をもたらす。このプロセスはまた、リン酸化タンパク質ディシブルドに関わる。細胞質β−カテニンは蓄積し、そして最終的には核内に移入され、そこでそれはTCF/LEFファミリーの転写因子の転写活性化補助因子として働く。TCF/LEF 標的遺伝子は、細胞増殖、幹細胞の維持、または分化の調節に関与している(図1)。

Canonical Wnt Signaling Transduction

非古典的またはβ-カテニン非依存性シグナル伝達は、平面内細胞極性シグナル伝達またはPCPシグナル伝達、およびWnt/Ca2+シグナル伝達という2つの異なる枝にさらに分けることができる。

平面細胞極性シグナル伝達は、LRP5/6とは無関係にFzを介して伝達され、Dvlの活性化をもたらす。DvlはDaam1を介してRhoの活性化を媒介し、そして次にRhoキナーゼ(ROCK)を活性化する。Dvlはまた Racの活性化を媒介し、そして次にJNKを活性化する。ROCK、JNKおよび Profilinからのシグナル伝達は、原腸陥入時の細胞極性化および運動性のための細胞骨格変化のために統合されている。

FzによるWnt/Ca2+シグナル伝達は、Gタンパク質の活性化を介してDvlの活性化を媒介する。ディシブルドはホスホジエステラーゼPDEを活性化し、これがPKGを阻害し、そして次にCa2+放出を阻害する。DvlはPLCを介してIP3を活性化し、それが細胞内Ca2+の放出をもたらし、そして次にCaMK およびカルシニューリンを活性化する。その後、CaMKは TAK および NLKを活性化し、これらはβ−カテニン/TCF機能を阻害して背腹軸の形成を負に調節する。 DAGPKC によって CDC42 を活性化して組織分離と細胞運動を仲介する(図2)。

分子によるWntシグナル伝達に関連するリガンド

Wntシグナルに関連する参考文献

1. Tata Purushothama Rao, Michael Kuhl. An Updated Overview on Wnt Signaling Pathways. Circ Res. 2010; 106:1798-1806.
2. Yuko Komiya, Raymond Habas. Wnt signal transduction pathways. Organogenesis. 2008; 4:2, 68-75.