細胞シグナル伝達における転写因子

細胞シグナル伝達に関連する転写因子リスト

細胞シグナル伝達に関連する転写因子

細胞シグナル伝達は、多くの異なる種類の転写因子の活性を調節する。シグナル調節転写因子の1つの重要なグループはBZipタンパク質である。このスーパーファミリーの中で最もよく研究されているメンバーはAP-1(Jun / Fos)とCREB / ATFタンパク質で、それらはTPA (12-O tetradecanoylphorbol-13-acetate) 応答要素 (TRE) と cyclic AMP (cAMP) 応答要素 (CRE)にそれぞれ結合することによって遺伝子発現を制御する。TPAに加えて、AP-1活性は種々のポリペプチドホルモン、成長因子、サイトカインおよび神経伝達物質によって誘発される。これらの薬剤は、膜結合チロシンキナーゼの刺激またはリン脂質代謝回転のいずれかで開始されるシグナル伝達経路を活性化し、後者はPKC活性の増加を引き起こす。さらに、AP-1活性は様々なトランスフォーミング発癌遺伝子を発現する細胞において上昇する。トランスフォーミング発癌遺伝子の産物は細胞表面チロシンキナーゼから核に情報を伝達するシグナル伝達経路において構成的に活性化される中間体として作用する。このような発癌遺伝子の産物はv-Src、 Ha-Rasと v-Rafを含む。AP-1活性を誘導する別のクラスの薬剤は酸化ストレスを誘導する共通の能力を有する。これらの薬剤はまた、膜結合チロシンキナーゼの刺激によって開始されるシグナル伝達経路を活性化するように思われる。これらの経路のすべてにおいて、チロシン特異的プロテインキナーゼは、細胞表面受容体の不可欠な部分になるか、または占有されている細胞表面受容体との相互作用によって直接活性化されるかのいずれかで上部で作用する。チロシンキナーゼの活性化は、 Ras 活性の増加をもたらす一連のやや不明瞭な事象をもたらし、これは Raf-1 およびERKなどの下流セリン / スレオニン特異的タンパク質キナーゼの活性化において中心的な役割を果たすように思われる。

細胞シグナル伝達に関連する転写因子AP-1
これらのシグナル伝達経路は主に転写と翻訳後という2つのレベルでAP-1活性に影響を与える。第一に、 fos 遺伝子の転写はほとんどの非刺激細胞において非常に低く、様々な細胞外刺激に応答して誘導される。 c-fos, の誘導は最も速く、その発現も非常に一過性であり、一方fra-1のような他のfos遺伝子の誘導は幾分遅くそして持続的である。 ほとんどのシグナルは、主なものがp67 SRFおよびp62TCFであるいくつかの異なる因子によって認識される血清応答要素(SRE)を介してc-fos転写を刺激する。これらの構成的に発現されたタンパク質の活性が細胞外シグナルによってどのように刺激されるかはまだ明らかではない。他のfos遺伝子のプロモーターはc-fosプロモーターほど徹底的に分析されていない。fos転写の誘導はFosタンパク質の合成の増加をもたらし、これは既存の Jun タンパク質と結合してより安定なヘテロダイマーを形成し、それによってAP-1結合活性のレベルを増加させる。 大部分の細胞はそれらの基礎AP-1活性に関与する相当量の既存のJunタンパク質を含むが、いくつかのjun遺伝子の発現は誘導性である。AP-1活性を刺激するシグナルのほとんどはc-junの転写を誘導し、これは通常c-fos誘導よりも長続く。 c-junの持続的な誘導は、 c-jun. プロモーター中のTREに結合することによってその発現を自己調節するc-Junの能力によるものと思われる。 junBの発現も細胞外刺激によって刺激されるが、c-junに影響を与えるものとは異なるシグナルに反応するように思われる。 例えば、3T3細胞では、c-junの転写はTPAによって刺激されcAMPによって部分的に阻害され、一方jun B(およびc-fos)の転写はcAMPによって刺激される。ほとんどの細胞で、junDの発現は構成的であるが、Hela細胞ではその発現はPKCと PKA. の両方の同時活性化によってのみ誘導される。 様々なjunおよびfos遺伝子の差次的 な応答性および誘導動態により、細胞刺激後の異なる時点で異なるAP-1複合体が形成される。 AP-1の組成および活性におけるこれらの動的変化の正確な役割はまだ明らかではないが、JunBに関して示されたように、それらの少なくとも一部は誘導応答の終結に関与している。

細胞シグナル伝達に関連する転写因子CREB/ATF
これらのタンパク質に影響を及ぼす主要な制御レベルは翻訳後である。上記のように、よく解明されている調節を有する唯一のCREB/ATFタンパク質はCREBそれ自体である。インビボでCREB活性を刺激することが知られている全てのシグナルは、 PKA 経路を活性化するシグナルである。Rasタンパク質を中心とするシグナル伝達経路の調節と比べ、この経路の調節はそんなに複雑ではない。PKA活性は、cAMPレベルの上昇によって直接刺激される。cAMPはこの四量体酵素の調節サブユニットに結合し、その解離および触媒サブユニットの遊離をもたらす。 これは触媒サブユニットの活性化およびそれが核への転位をもたらし、そこでそれがCREBをリン酸化することができる。CREB活性の活性化は急速であり、一般に30分以内にピークに達しそして24時間以内に徐々に下がる。このような「バースト減衰」動態学は、CREBのリン酸化状態とよく似ている。これについては、次のセクションで説明する。また、ATF-1はCREBのものに類似した調節ドメインを有するがCREBに存在するグルタミン活性化ドメインをを欠き、PKAの触媒サブユニットによって活性化される。 ATF-2タンパク質は異なる調節ドメインを有し、異なる種類のシグナルに応答する:アデノウイルスTMのElaタンパク質。Elaは(未だ同定されていない)生理学的シグナルの活性を模倣する可能性があり、ATF-2の活性化ドメインに結合し、そのトランス活性化能の大幅な増加をもたらす。

細胞シグナル伝達に関連する転写因子:参考文献

Karin M, Smeal T. Control of transcription factors by signal transduction pathways: the beginning of the end[J]. Trends in biochemical sciences, 1992, 17(10): 418-422.