標的療法に対する抵抗性

標的療法に対する抵抗性:はじめに

標的療法に対する抵抗性は腫瘍学における主要な課題であり、2つの形があります:(1)初期の内因性抵抗または高速適応性腫瘍反応(2)耐性変異株のクローン進化に起因する後天的抵抗

標的療法に対する抵抗性:機序

いくつかの遺伝子の再発性体細胞突然変異が発癌のドライバーであると考えられています。それらは、 RAS, BRAF, EGFR, PIK3CA, ALK, BCR-ABL などの重要な腫瘍性タンパク質を活性化します。これらのドライバーの変異は、特定のシグナル伝達経路またはモジュールへの腫瘍依存性を引き起こす可能性があります。「がん遺伝子依存」と呼ばれるこれらの依存性は、経路を刺激する遺伝子の活性化またはシグナル伝達経路を阻害する遺伝子の不活性化に起因する可能性があります。また、ホルモン依存性や系譜依存性などの他の要因に起因することもあります。特定のがんタイプが特定のシグナル伝達経路またはそれらの経路におけるモジュールに依存することにより、治療に活用できる腫瘍維持のためのアキレス腱ができます。しかし、単一の発癌性イベントからの純粋な「がん遺伝子依存」の例はまれです。ほとんどの癌には多くの変異が含まれており、そのような腫瘍は単一の発癌性イベントへの依存性を潜在的に低くしています。もう一つの問題は、シグナル伝達経路が相互接続されており、これらの相互作用がしばしば動的であることです。単剤標的療法の成功を制限する3番目の要因は、特に進行または転移の状況において、腫瘍の不均一性です。

標的療法に対する抵抗性:対処法

抵抗の再発パターンを理解することは、内因性抵抗を克服し、標的抗がん薬に対する獲得抵抗を遅らせるための戦略を設計するために必要です。これに対処するために、発癌性シグナル伝達経路を完全に抑制するためのより優れた薬物またはより効果的な薬物の組み合わせの開発、そして薬物反応と薬物抵抗の出現を監視するための非侵襲的アッセイの開発が現在進行中です。

標的療法に対する抵抗性:参考文献

Groenendijk F H et al. Drug resistance to targeted therapies: Deja vu all over again[J]. Molecular oncology, 2014, 8(6): 1067-1083.