膵臓癌に対する標的療法

膵臓癌に対する標的療法:はじめに

腫瘍形成に関連する分子的および遺伝的変化についての理解の深まりは、これらの変化を特異的に標的とする薬剤の開発を引き起こした。標的は、KRASおよびMAPK、上皮成長因子受容体、血管内皮成長因子A、およびインスリン様成長因子に対するI型受容体などの下流因子を含む。

膵臓癌に対する標的療法:EGFR

これらの試薬のうち、上皮成長因子受容体阻害剤 EGFRエルロチニブは、第III相試験で生存期間を有意に延長させることが判明した唯一のものである。プラセボ対照二重盲検比較試験では、転移性または局所進行癌の569人の患者がゲムシタビンとエルロチニブまたはプラセボとゲムシタビンのいずれかを受けた。エルロチニブの併用は、中程度ではあるが統計的に有意な利点をもたらし、生存期間を2週間延長した(プラセボとゲムシタビンを投与された患者では6.2対5.9ヶ月)。このため、転移性膵臓癌の治療のために食品医薬品局によって承認された。しかしながら、エルロチニブの費用および軽度ではあるが注目に値する副作用(主に発疹および下痢)のために、臨床診療への統合は遅い。
上皮成長因子受容体を標的とする試薬のさらなる研究は、利点を示すことができなかった。

膵臓癌に対する標的療法:VEGF

血管内皮増殖因子 (VEGF) シグナル伝達を標的とする試薬(例えば、ベバシズマブ、アキシチニブ、ソラフェニブ、およびアフリベルセプトなど)とゲムシタビンとの組み合わせは、ゲムシタビン単独と比較して、生存率に統計的に有意な影響を与えることは示されていない。

膵臓癌に対する標的療法:KRAS

KRAS の活性化変異は、膵臓癌で頻繁に検出され(70%〜90%の症例において)、そして前駆病変における異形成の程度と相関している。しかしながら、KRASの独特の立体配座および細胞膜におけるその位置のため、それを阻害することは難しくなった。励ましの前臨床データにもかかわらず、ファルネシル基転移酵素阻害薬ティピファニブによるその処理を操作する試みは、第III相試験では何の利点も示さなかった。したがって、Ras経路を標的とするための努力は、Rafおよびマイトジェン活性化プロテインキナーゼのようなKRAS活性化の下流エフェクターに集中していた。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤のセルメチニブは、第II相試験でカペシタビン(化学療法薬)と同様の結果を示しており、現在エルロチニブとの併用で試験中である。複数の経路を遮断することは、腫瘍に対して相乗効果をもたらし得る。

膵臓癌に対する標的療法:参考文献

Paulson A S et al. Therapeutic advances in pancreatic cancer[J]. Gastroenterology, 2013, 144(6): 1316-1326.