卵巣癌に対する標的療法

卵巣癌に対する標的療法:はじめに

卵巣癌は、婦人科由来の腫瘍に起因する死亡の最も一般的な原因であり、患者がすでに進行した病期に進行した後に診断されることが多い。卵巣癌を治療するための現在の標準治療としては、腫瘍縮小術とそれに続く術後補助化学療法がある。残念ながら、多くの患者は再発し、最終的には自分の病気で死亡する。標的療法は、耐性疾患を克服する方法として卵巣癌で評価されている。

卵巣癌に対する標的療法:VEGF-A

血管新生は、新しい組織成長の領域での新しい血管の発達である。それはまた、癌腫瘤の拡大に対する反応として固形腫瘍でほぼ普遍的に起こる重要なプロセスである。血管新生の分子マーカーは、卵巣癌で研究されている。血管新生におけるVEGF経路の重要性が見出されている。ベバシズマブは、 VEGF-Aに対するモノクローナル抗体である。研究と臨床試験が行われ、見かけの反応が明らかになった。

卵巣癌に対する標的療法:EGFR

上皮成長因子受容体 (EGFR) は、癌の70%で過剰発現しており、化学療法抵抗性、予後不良、および発症時の疾患の進行に関連している。成長因子受容体のメカニズムは、細胞内チロシンキナーゼドメインの活性化を介し、下流の標的を引き起こし、続いて細胞の増殖と生存を引き起こすことである。前臨床研究では、この標的を阻害することにより、化学療法抵抗性が逆転し、抗腫瘍活性が示されることが示唆された。残念ながら、これらの経路に影響を与える薬物を評価する臨床試験は、大した成功を収めておらず、適度な効果しか示していない。(例えば、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬(ゲフィチニブおよびエルロチニブ)およびEGFRに対するモノクローナル抗体(セツキシマブ、パニツムマブ、およびマツズマブ)に関する研究など)

卵巣癌に対する標的療法:多標的キナーゼ阻害薬

ソラフェニブは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ (MAPK) 経路または Raf/MEK/ERK 経路を標的とする経口多標的キナーゼ阻害剤である。この薬はまた、 VEGFR-1、-2、および-3と血小板由来成長因子受容体(PDGFR)ベータチロシンキナーゼの活性を阻害する。ソラフェニブは現在、進行性腎細胞癌の治療薬としてFDAの承認を受けている。他の固形腫瘍での使用を試みる生物学的根拠は、MAPK経路が進化的に保存されており、中心的かつ一般的な標的として役立つ可能性があるという事実である。

卵巣癌に対する標的療法:PARP

ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)は、塩基除去修復経路を使用したDNA一本鎖切断の修復に関与する酵素である。Yapらによる最近の報告では、PARP阻害が癌細胞の死亡につながるメカニズムが詳述された。PARPの阻害はDNAの一本鎖切断の蓄積につながり、その後複製フォークでのDNA二本鎖の切断につながる可能性がある。正常な細胞では、二本鎖の切断は無謬性相同組換えDNA修復機構によって部分的に修復される。オラパリブは経口小分子PARP阻害剤である。プラチナ製剤free期間が0〜12ヶ月のBRCA変異卵巣癌患者を対象に、オラパリブ(200または400 mgを1日2回経口投与)とペグ化リポソームドキソルビシン(毎月50mg/m2の静脈内投与)を比較した無作為化第II相試験は現在進行中である(NCT00628251)。

卵巣癌に対する標的療法:参考文献

Willmott L J et al. Targeted therapy in ovarian cancer[J]. Journal of oncology, 2010, 2010.