白血病に対する標的療法

白血病に対する標的療法:はじめに

過去20年間に実施された研究により、造血幹細胞と前駆細胞が様々な形の急性および慢性白血病に悪性形質転換するのを引き起こす分子病変への詳細な理解が得られた。白血病の分子病理学に関する理解は不完全なままであるが、今日までに得られた情報は、これらの悪性腫瘍を治療中に診断し監視する方法に多大な影響を及ぼしてきた。ごく最近では、同定された遺伝子病変のいくつかに対して標的療法が開発された。これらの治療法は、治療関連の毒性を減少させながら、患者の結果を著しく改善した。

フィラデルフィア染色体(Ph)/ BCR / ABL陽性急性リンパ芽球性白血病は、成人急性リンパ性白血病に関連する最も一般的な遺伝的異常であり、子供と大人の両方に最悪の予後を与えることが示されている。BCR-ABLチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)は急性リンパ性白血病の標的療法の主な治療法となる。

慢性リンパ性白血病(CLL)は、骨髄内の特定の白血球(リンパ球と呼ばれる)になる細胞から発生する癌の一種である。癌(白血病)細胞は骨髄で始まるが、その後血中に入る。標的療法は、癌細胞上または癌細胞内の1つまたは複数の特定の標的を攻撃する。最も一般的な標的はBTK、PI3KおよびBCL-2である。

フィラデルフィア染色体(Ph), t(9;22)は、慢性骨髄性白血病の細胞遺伝学的特徴である。このバランスの取れた転座は、8.5-kbハイブリッドmRNA転写物および210-kD融合タンパク質を発現するキメラBCR-ABL遺伝子の産生をもたらす。BCR-ABL遺伝子は、「オン」位置で立ち往生している車のアクセルペダルのように作用し、慢性骨髄性白血病における白血球の過剰増殖を促進した。標的が同定された後、BCR-ABLの活性を遮断するための薬物を開発することを目的とした創薬プログラムが開始された。

急性骨髄性白血病(AML)の伝統的な治療法は、シタラビンとダウノルビシンまたはイダルビシンのいずれかなど、従来のDNA標的化学療法に依存している。それらは、急性骨髄性白血病芽細胞を正常細胞よりも標的とすることにより寛解を生じさせることによって作用し、そして非常に細胞傷害性である。これらの古典的治療法の多くが生存白血病細胞に遺伝的損傷を引き起こし、それが耐性クローンの選択を介して再発に寄与することがますます明らかになっている。新規の腫瘍関連変異およびそれらのタンパク質抗原の発見、エピジェネティックな遺伝子制御のメカニズムと発癌性キナーゼの機能への洞察の発展、非遺伝毒性の開発とともに、モノクローナル抗体または他の阻害剤を用いる「より標的化された」治療法が急速に研究されている。

白血病に対する標的療法:参考文献

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