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HVEM & BTLA 免疫チェックポイント経路

HVEM&BTLA免疫チェックポイント経路:説明

HVEMおよびBTLA免疫チェックポイント経路のメカニズム
BTLAの細胞質ドメインは、マウス、ラット、イヌ、チンパンジーおよびヒトにおいて保存されている3つのチロシン含有モチーフを含む。最も膜近位のチロシン(BALB / cマウス株におけるY245)は、成長因子受容体結合タンパク質2(GRB2)の予測される動員部位である。一方、2番目と3番目のチロシン(BALB / cマウス株におけるY274とY299)は、免疫受容体チロシンベースの抑制モチーフ(ITIM)配列に存在している。これらのモチーフ中の各チロシン残基はBTLA架橋後にリン酸化されることができ、そして両方のITIMはチロシンホスファターゼSHP1およびSHP2を動員するのに必要とされる。特に、BJAB B細胞株における HVEM / TNFRSF14の発現は、細胞間相互作用を介してEL4 T細胞株におけるBTLAリン酸化およびSHP2動員を誘導する可能性がある。PD1に関して提案されているように、リンパ球における抗原受容体の下流の脱リン酸化シグナル伝達中間体におけるかまたは、PI3K-PKB経路を特異的に標的とする場合でもそれらが役割を果たしているが、現時点では、BTLAに動員されるSHP1とSHP2の標的は未知である。
BTLAのY245がGRB2を動員するかもしれないという予測にもかかわらず、このチロシン含有モチーフへのタンパク質動員の直接的証拠はとらえどころのないものである。それにもかかわらず、このモチーフは、GRB2およびPI3K50を動員するCD28およびCTLA4におけるYMNモチーフに類似している。この相互作用の機能的効果はインビボで研究されていないが、最近発表された研究結果によると、BTLAのN末端チロシンモチーフを含むリン酸化ペプチドが、インビトロ62でGRB2およびPI3Kのp85サブユニットと相互作用できる。

HVEM & BTLA 免疫チェックポイント経路の機能
ほとんどのBTLA活性分析はT細胞におけるその作用に焦点を合わせている。CD28共刺激に対してはあまり効果的ではなかったにも関わらず、BTLA特異的抗体を用いたT細胞上のBTLAの架橋はTCRライゲーションに応答したT細胞の増殖を阻害した。抗体架橋データと一致して、HVEM / TNFRSF14を発現するCHO細胞を使用する抗原特異的プライミングシステムにおける分析によると、T細胞上のHVEMおよびBTLA免疫チェックポイント経路がT細胞の増殖を減少させる。さらに、これらのCHO細胞によって発現されたCD80によるCD28の活性化は、高抗原用量でHVEMおよびBTLA免疫チェックポイント経路によって媒介されるT細胞の増殖への阻害を減少させた。しかし、低抗原用量ではT細胞の増殖への阻害に影響を及ぼさなかった。この阻害はBTLAのT細胞発現に依存している。他の研究では、アゴニスト性BTLA特異的抗体が同定され、そしてこの抗体によるT細胞の処理は活性化マーカーCD25の発現を阻害した。これはT細胞によるIL-2分泌の遮断に一部起因するが、もう一つの活性化マーカーであるCD69の発現も減少させなければ、アポトーシスも引き起こさなかった。まとめると、これらのデータは、HVEMおよびBTLA免疫チェックポイント経路がT細胞の活性化を低下させることを示しているが、現在のところ、他の細胞型に対するその機能はあまり実証されていない。

HVEM&BTLA免疫チェックポイント経路: 参考文献

Kenneth M. Murphy et al. Balancing co-stimulation and inhibition with BTLA and HVEM. Nature Reviews Immunology 6, 671-681