脂質の代謝と細胞シグナル伝達

脂質の代謝と細胞シグナル伝達に関連する分子

脂質の代謝と細胞シグナル伝達

グリセロ脂質、スフィンゴ脂質およびステロール細胞のシグナル経路は、主要な脂質代謝シグナル伝達をカバーすることができ、その誤制御はヒトの疾患において極めて重要な役割を果たすかもしれない。

トリアシルグリセロールの代謝と細胞シグナル伝達

最近の研究は、脂肪滴中のトリアシルグリセロール(TAG)の細胞内貯蔵が脂肪酸(FA)を放出することを示唆している。脂肪酸はβ酸化に選択的に導かれ、遺伝子発現の転写制御に影響を及ぼすシグナルとして作用する。追加の研究は、TAGを合成または分解するプロセスがリゾホスファチジン酸(LPA)、ホスファチジン酸(PA)、およびジアシルグリセロール(DAG)のような脂質中間体を生成することを示唆している。これらの脂質中間体は ペルオキシソーム成長因子活性化受容体−γ(PPARγ), 哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR), またはプロテインキナーゼC(PKC) アイソフォームによって制御されるシグナル経路の活性化剤または阻害剤として役立つかもしれない。これらのシグナル経路は細胞内に貯蔵された過剰なTAGをインスリン抵抗性と結び付けるかもしれない。

即ち、ホスホリパーゼAはリゾホスファチジン酸(LPA)を生成し、ホスホリパーゼCはジアシルグリセロール(DAG)を生成し、そして phospholipase D はホスファチジン酸(PA)を生成する。
LPAは、少なくとも8つの異なるGタンパク質共役細胞表面受容体に対するリガンドであり、そしてまたPPARγを活性化できる。細胞内LPAはまた、核膜上のLPA1受容体を活性化して炎症誘発性遺伝子の発現を刺激し得る。主に形質膜およびミトコンドリア膜に対するホスホリパーゼDの作用の産物であるPAも、mTOR、 Raf-1, などを含む細胞内シグナル経路を開始させるが、AGPATによって合成されたPAがこれを行うことができるかどうかはまだ確認されていない。

HEK293T細胞におけるGPAT3 (LPAAT-Θ)の過剰発現は、Thr389上のmTOR標的S6キナーゼおよびSer65上の真核生物翻訳開始因子4E結合タンパク質1のリン酸化を増加させ、TAG合成経路によって産生されるLPAまたはPAがmTORを活性化し得ることを示唆する。

TAG異化作用に関与する他の酵素とは異なり、MGLは、それが脂肪分解酵素として機能するという細胞シグナル伝達におけるその役割について広く研究されてきた。なぜなら、MGLは、内在性カンナビノイドファミリーのメンバーであるsn-2-20:4-glycerol (2-AG)の分解を触媒する。内在性カンナビノイドは受容体を介してシグナル伝達し、エネルギー代謝、炎症、食物摂取、および行動を含む広範囲の生理学的過程に影響を及ぼす。2-AGの分解を促進し、続いて受容体結合を減弱することによって、MGLは内在性カンナビノイドシグナル伝達において重要な役割を果たす。

スフィンゴ脂質の代謝と細胞シグナル伝達

スフィンゴ脂質代謝経路に関するこの考察は、異なる亜種がどのようにして産生されるかを説明することに焦点を当てる。これは、定義上、すべてのスフィンゴ脂質がその主鎖からなることから、どのようにしてスフィンゴイド塩基が生じるかから始まる。大部分の生物は、新規の生合成からそれらのスフィンゴイド塩基のかなりの部分を獲得する。なぜなら、この経路の最初の酵素(serine palmitoyltranserase)は、酵母から哺乳類まで、培養中の細胞の生存に必須である。外因性スフィンゴイド塩基が提供されない限り、この酵素の排除は、大きい動物(すなわち、哺乳動物)および小さい動物(例えば、ショウジョウバエ)にとって胎生致死である。

コレステロールの代謝と細胞シグナル伝達

ラノステロールからのコレステロール生合成の場合、2つの交差する経路が仮定される。経路の選択は、ステロール側鎖中のC24の二重結合が還元される段階によって決定される。C24二重結合の還元が最後の反応まで保持される場合、コレステロール合成はcholesta-5、24-dienol(デスモステロール)(Bloch経路)を介して進行する。一方、ラノステロールに関与する早期のΔ24-還元は、cholesta-5、7-dienol (7-デヒドロコレステロール)およびcholesterol (KandutschRussell 経路)へ進む。どの経路が利用されるかに関する一般的な解釈は、コレステロール生合成における Δ24-reductase の位置づけに関わる。肝臓や脳よりもステロールC 24 - レダクターゼ活性が高い皮膚や腸はC24 C25-末端中間体を介して進行する。組織特異性にかかわらず、コレステロール生合成の動力学的に好ましい経路は、Kandutsch Russell経路に関わるように考えられる。

isoprenoidtriterpenoid生合成からステロールを区別する重要な段階はオキシドスクアレンの環化に起こる。動物以外の生物のステロール生合成の主なコントロールポイントは主要経路におけるhydroxymethyl-glutaryl-CoA reductase (HMGR)がスクアレンになる前(粗調整)か、またはステロール C24-methyltransferase (24-SMT)がスクアレンになった後(微調整)に出現する。コレステロールまたは植物ステロール生合成において、酸素、NADPH、AdoMetなどの補因子の差次的配分制御は、合成の反応速度と生成物分布にさらに影響を与える。

脂質の代謝と細胞シグナル伝達に関連する参考文献

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