外因性アポトーシスシグナル経路

アポトーシスを開始する外因性アポトーシスシグナル伝達経路は膜貫通受容体媒介相互作用にかかわる。これらは腫瘍壊死因子(TNF)受容体遺伝子スーパーファミリーのメンバーである細胞死受容体にかかわる。

TNF受容体ファミリーのメンバーは、cyteineに富む同様の細胞外ドメインを共有し、そして「デスドメイン」と呼ばれる約80アミノ酸の細胞質ドメインを有する。このデスドメインは、細胞表面から細胞内シグナル伝達経路へ死亡シグナルを伝達するのに重要な役割を果たす。今日までに、最もよく特徴がわかっているリガンドおよび対応する細胞死受容体は、FasL / FasR、TNF-α/TNFR1、Apo3L / DR3、Apo2L / DR4およびApo2L / DR5である。

外因性アポトーシス経路の順序を明らかにする最もよく特徴がわかっているモデルはFasL / FasRおよびTNF-α/TNFR1である。これらのモデルでは、受容体のクラスター化および相同三量体リガンドとの結合がある。

リガンドが結合すると、受容体と結合する対応するデスドメインを示す細胞質アダプタータンパク質が動員される。

Fas受容体へのFasリガンドの結合はアダプタータンパク質FADDの結合をもたらし、そしてTNF受容体へのTNFリガンドの結合はFADDおよびRIPの集まりと共にアダプタータンパク質TRADDの結合をもたらす。 次いでFADDは、デスエフェクタードメインの二量体化を介してprocaspase-8と会合する。 この時点で、細胞死誘導シグナル伝達複合体(DISC)が形成され、procaspase-8の自己触媒活性化をもたらす。

カスパーゼ-8が活性化されると、アポトーシスの実行段階が始まる。デスレセプター媒介アポトーシスはFADDおよびカスパーゼ-8に結合し、それらを無効にする、c-FLIPと呼ばれるタンパク質によって阻害され得る。潜在的なアポトーシス調節のもう一つのポイントはTosoと呼ばれるタンパク質にかかわる。Tosoはカスパーゼ-8プロセシングを阻害することによってT細胞におけるFas誘導アポトーシスを遮断することが示されている。

extrinsic apoptosis signaling pathway