EGFR標的療法

EGFR 標的療法: はじめに

ErbB1としても知られる EGFRは、膜貫通型チロシンキナーゼ成長因子受容体の4員ErbBファミリーに属する170 kDaのタンパク質である。多数のリガンドによる結合は、単鎖受容体の立体構造の変化を誘発し、他のEGFR分子またはErbBファミリーの他のメンバーとの二量体形成またはオリゴマー形成を可能にする。多量体の形成は、分子の1つの細胞内部分のチロシン残基の非対称性自己リン酸化につながり、受容体がドッキングタンパク質とシグナル伝達分子を補充することを可能にする。結果として生じるカスケードは、Ras /分裂促進因子活性化タンパク質(MAP)キナーゼ経路、ホスホイノシチド-3キナーゼ(PI3K)/ Akt経路、Srcファミリーキナーゼ、シグナル伝達兼転写活性化因子(STAT)タンパク質に関与し、分裂促進、抗アポトーシス、血管新生、および侵襲性の細胞メカニズムのアップレギュレーションをもたらす。EGFRは多くの癌で発現または過剰発現しているため、乳癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、卵巣がん、膵臓癌などの癌に対する標的療法の有用な標的となる。

EGFRの過剰発現は、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)の症例の少なくとも50%で見られ、他の乳がんサブタイプで見られる発現率よりも高い。TNBCでのEGFRの過剰発現率が高いため、EGFR阻害剤はTNBCの治療用に開発されている標的薬剤の1つである。
EGFR陽性(炎症性乳癌)IBCを有する患者は、EGFR陰性腫瘍患者よりも5年全生存率が低く、IBCでのEGFR発現は再発リスクの増加と関連している。従来の化学療法レジメンはIBCの治療には不十分であるため、IBCに対する新しい治療法が必要である。潜在的な候補の中には、EGFR経路を標的とする治療法がある。

結腸直腸癌(CRC)は世界中で恐るべき健康上の負担であり、患者の最大50%が疾患の経過中に転移を起こす。最悪の予後を特徴とする結腸直腸癌患者のこのグループは、平均余命を改善するために広範囲に調査されている。主な努力は結腸直腸癌の病因に極めて重要な役割を果たす上皮成長因子受容体(EGFR)に焦点を当て、これは、特定の標的療法(すなわち、モノクローナル抗体)の臨床診療の開発と導入につながっている。

頭頸部扁平上皮がんは、世界で6番目に多い腫瘍であり、毎年約60万人の患者が新たに診断されている。過去30年にわたり、再発性および/または転移性の頭頸部扁平上皮がん患者の予後は不良であった。新たに診断された患者の50%以上が完全な寛解を達成せず、約10%が再発し、遠い臓器への転移を伴う。したがって、この疾患のより良い理解を得ることと、新しい治療戦略の開発に焦点を合わせた研究が必要である。標的療法は適切な選択である。

頭頸部扁平上皮がんは、世界で6番目に多い腫瘍であり、毎年約60万人の患者が新たに診断されている。過去30年にわたり、再発性および/または転移性の頭頸部扁平上皮がん患者の予後は不良であった。新たに診断された患者の50%以上が完全な寛解を達成せず、約10%が再発し、遠い臓器への転移を伴う。したがって、この疾患のより良い理解を得ることと、新しい治療戦略の開発に焦点を合わせた研究が必要である。標的療法は適切な選択である。

進行卵巣がんは予後が悪く、転帰を改善するための標的療法の開発がこの病気の研究の活発な分野となっている。上皮成長因子受容体(EGFR)は卵巣がんで過剰発現することが示されており、卵巣がんでの抗EGFR療法を評価するいくつかの臨床試験が行われている。残念なことに、これらの薬の効果はわずかであり、最近の研究では、耐性のメカニズムとこれらの経路を標的とする代替方法の同定に焦点が当てられている。

膵臓癌は、癌による死亡の4番目の主要な原因である。初期段階での膵臓癌の検出の困難さ、攻撃性、効果的な治療法の欠如はすべて、高死亡率の一因となっている。過去20年で、多くの実験室は膵臓癌に存在する分子変化の特性評価に力を注いできた。膵臓癌における成長因子および成長因子受容体の役割に多くの注意が払われてきた。それらは、細胞増殖、細胞浸潤および転移、血管新生、免疫応答性および細胞外マトリックス形成を含むさまざまな機能に影響を及ぼすことにより、発癌に関係づけられる。上皮成長因子(EGF)ファミリーを含む多くの成長因子とその受容体が膵臓癌で重要な役割を果たすことが示されている。リガンドと受容体のこのファミリーは、膵管癌の病因に重要な役割を果たし、その攻撃性の一因となる。