腎臓癌のための薬物標的

腎臓癌治療薬として承認された薬物の薬物標的:C-Raf, B-Raf

薬物標的 抗がん剤 会社
c-Raf Sorafenib Bayer and Onyx Pharmaceuticals
b-Raf Sorafenib Bayer and Onyx Pharmaceuticals

Sorafenibはもともと、非受容体セリン/スレオニンキナーゼであるB-RafおよびC-Rafの阻害剤として設計された経口投与されたビアリール尿素である。これらのキナーゼは、Rasの下流のエフェクターであるRaf / MEK / ERK細胞内シグナル伝達カスケードのメンバーであり、それは上流の受容体TK刺激によって活性化されることもできます。Raf/MEK/ERKカスケードの活性化は、代謝、転写、および細胞内細胞骨格配置の変化をもたらす。この経路は腫瘍細胞の生存および増殖に関与することが知られており、腎臓癌などの癌における治療標的である。(Larkin JM, Eisen T. Renal cell carcinoma and the use of sorafenib. Therapeutics and Clinical Risk Management. 2006;2(1):87-98.)

腎臓癌治療薬として承認された薬物の薬物標的:VEGF/VEGFR

薬物標的 抗がん剤 会社
VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 Sunitinib Bayer and Onyx Pharmaceuticals
VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 Pazopanib GlaxoSmithKline
VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 Axitinib Pfizer
VEGFR-2 Cabozantinib Ipsen
VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 Lenvatinib Eisai Co.
VEGF Bevacizumab Roche

転移性腎がんの治療戦略がいくつか検討されている。1つのアプローチは、血管内皮増殖因子(VEGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、および塩基性線維芽細胞増殖因子などの血管新生増殖因子によって開始されるシグナルを遮断することである。VEGFは腫瘍血管生成に関与する主要な因子であり、そして腎臓癌においてVEGFを遮断することについては特に強力な理論的根拠がある。淡明細胞型腎癌腫瘍の約60%は、体細胞変異(〜50%のRCC腫瘍)またはプロモーターメチル化(〜10%の腫瘍)のいずれかにより、不活性化von-Hippel Lindau (VHL)腫瘍抑制遺伝子を有する。正常なVHLタンパク質は、低酸素誘導因子-αのαサブユニットを標的とすることによってタンパク質を分解し、VEGFなどの低酸素誘導遺伝子の転写を間接的に抑制する。低酸素条件下またはVHL遺伝子が不活性化されると、低酸素誘導因子αは分解されず、VEGF転写の誘導、VEGFタンパク質の過剰発現、および血管形成をもたらす。

腎臓癌治療薬として承認された薬物の薬物標的:mTOR

薬物標的 抗がん剤 会社
mTOR Temsirolimus Wyeth Pharmaceuticals
mTOR Everolimus Novartis

HIFタンパク質の発現が特定の細胞状況ではmTORに依存することが示されているので、mTOR経路は腎臓癌に特定の関連性がある可能性がある。大部分の淡明細胞型腎癌で観察されたvon Hippel-Lindau(VHL)遺伝子における二対立遺伝子変化の結果として不適切に蓄積されたHIF-1αおよびHIF-2αはVEGF、PDGFおよびTGF-αを含むHIF調節遺伝子産物の発現増加の結果として、腎がんの腫瘍形成における重要なステップであると考えられている。Toschiらは次のことを示唆した。すなわち、mTOR活性化は、phospholipase Dの存在下で、腎臓癌細胞におけるHIF-1αおよびHIF-2αの両方の発現を、転写でなく翻訳レベルで増強する。さらに、temsirolimusで腎臓癌異種移植モデルを有するマウスを治療した結果、低酸素状態と正常酸素状態の両方でHIF-1αの発現が障害された。これは腎臓癌患者においてrapalogにもう一つの潜在的な作用機序を示した。(Battelli C, Cho DC. mTOR inhibitors in renal cell carcinoma. Therapy. 2011;8(4):359-367.)

腎臓癌治療薬として承認された薬物の薬物標的:PD-1

薬物標的 抗がん剤 会社
PD-1 Nivolumab Bristol-Myers Squibb

プログラム死-1(PD-1、T細胞の表面にある)とそのリガンドの1つ(PD-L1、抗原提示細胞および腫瘍細胞上にある)の間の相互作用は免疫チェックポイントを構成する。その免疫チェックポイントを介して腫瘍がT細胞抑制を誘導し、免疫破壊を回避することができる。PD-1 / PD-L1相互作用を破壊するモノクローナル抗体はこの免疫チェックポイントの阻害剤として役立ち、そして単独療法としておよび他の活性薬剤と組み合わせて腎臓癌において好ましい活性を示した。(Weinstock M, McDermott D. Targeting PD-1/PD-L1 in the treatment of metastatic renal cell carcinoma. Therapeutic Advances in Urology. 2015;7(6):365-377.)

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