リンパ腫がんのための薬物標的

リンパ腫がん治療薬として承認された薬物の薬物標的:プロテアソーム

薬物標的 抗がん剤 会社
26S proteasome Bortezomib Millennium Pharmaceuticals, et al.

ユビキチン―プロテアソーム系を標的とするように設計された天然および合成の薬物は現在、リンパ腫を含む血液癌に使用されている。これらの薬物は主に26SプロテアソームのE1およびE2領域を阻害し、プロテアソーム活性を遮断し、外因性(death receptors, Trail, Fas)および内因性(caspases, Bax, Bcl2, p53, nuclear factor-kappa B, p27)細胞死プログラムの活性を増強することによってアポトーシスを促進する。(Suh K S, et al. The role of the ubiquitin proteasome system in lymphoma[J]. Critical reviews in oncology/hematology, 2013, 87(3): 306-322.)

リンパ腫がん治療薬として承認された薬物の薬物標的:ヒストン脱アセチル化酵素

薬物標的 抗がん剤 会社
HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4,
HDAC5, HDAC7, HDAC8, HDAC9
Romidepsin Gloucester Pharmaceuticals
vorinostat Merk

ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)は遺伝子発現の調節において重要な役割を果たす。ヒストンに加えて、HDACはまた、細胞の生存および増殖、血管形成、炎症、ならびに免疫の調節に関与する他の多くのタンパク質の機能を調節することができる。調節解除されたHDACは一般的に、多くの種類の癌と関連することが示されており、そして癌治療のための有望な標的と考えられている。いくつかのHDAC阻害剤は単剤療法または他の抗癌剤と組み合わせて臨床試験に使用されているが、二つのこのような阻害剤(即ち、ボリノスタット(スベロイルアニリドヒドロキサム酸) およびロミデプシン(デプシペプチド) )は 再発性皮膚T細胞リンパ腫の治療薬としてアメリカ食品医薬品局により承認されている。belinostat (PXD101)、mocetinostat (MGCD0103) 、entinostat (SNDX-275)および panobinostat (LBH589)のような他のHDAC阻害剤は現在臨床開発中である。(Lemoine M, Younes A. Histone deacetylase inhibitors in the treatment of lymphoma[J]. Discovery medicine, 2010, 10(54): 462-470.)

リンパ腫がん治療薬として承認された薬物の薬物標的:BTK

薬物標的 抗がん剤 会社
BTK Ibrutinib Abbvie

B細胞受容体シグナル伝達の恒常的活性化は悪性B細胞の生存と増殖に不可欠であるように思われる。これはB細胞受容体関連キナーゼの阻害剤の設計を繋がっている。ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)は、B細胞受容体シグナル伝達経路の重要な構成要素として同定されている。マントル細胞リンパ腫のantigen-driven起源が示唆された。マントル細胞リンパ腫患者からのサンプルのゲノムおよび発現プロファイリングにより、BTKの上流のタンパク質(例えば、マントル細胞リンパ腫細胞の増殖と生存への重要な貢献者としての脾臓チロシンキナーゼ(Syk))が同定された。Ibrutinib (PCI-32765)はマントル細胞リンパ腫のげっ歯類治療および予防モデルにおいて腫瘍量を有意に減少させる、BTKの経口共有結合的阻害剤である。(Wang M L, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma[J]. New England Journal of Medicine, 2013, 369(6): 507-516.)

リンパ腫がん治療薬として承認された薬物の薬物標的:P110δ

薬物標的 抗がん剤 会社
P110δ Idelalisib Gilead Sciences, Inc.

p110δは白血球、胸腺、および乳房組織において発現され、そしてB細胞およびT細胞の発生ならびにB細胞受容体のシグナル伝達に必須である。p110δのマウス胚性ノックアウトは致命的ではないが、B細胞数および機能の実質的な減少をもたらす。結果として、p110δは多くの種類のリンパ腫を含むB細胞悪性腫瘍において優先的に標的とされる。(Westin JR. Status of PI3K/Akt/mTOR Pathway Inhibitors in Lymphoma. Clinical lymphoma, myeloma & leukemia. 2014;14(5):335-342.)

リンパ腫がん治療薬として承認された薬物の薬物標的:CD20

薬物標的 抗がん剤 会社
CD20 Rituximab Roche
CD20 Obinutuzumab Genentech
CD20 Ofatumumab GlaxoSmithKline
CD20 Ibritumomab tiuxetan IDEC Pharmaceuticals

CD20はB細胞表面分子で、B細胞の発生の早期ステージから形質細胞(plasma cell:B細胞が分化した細胞)に最終分化する前までのB細胞発生過程で広く発現する。重要なことに、CD20はリンパ球前駆細胞上でも大部分の形質細胞上でも発現されない。悪性B細胞におけるCD20抗原の発現は、悪性腫瘍が割り当てられる個体発生的段階に対応する。したがって、90%以上の症例における非ホジキンリンパ腫(NHL)はCD20陽性である。いくつかの特徴のため、CD20抗原はモノクローナル抗体療法の魅力的な標的になっている。CD20は成熟B細胞の表面に存在し、B細胞リンパ腫患者の約93%に見られる。(Kosmas C, et al. Anti-CD20-based therapy of B cell lymphoma: state of the art[J]. Leukemia, 2002, 16(10): 2004.)

リンパ腫がん治療薬として承認された薬物のCD30

薬物標的 抗がん剤 会社
CD30 Brentuximab vedotin Seattle Genetics, Inc.

当初はKi-1と呼ばれていたこの抗原はCD30としてクラスター化され、ホジキンリンパ腫の悪性細胞上で非常に強く発現している。重要なことに、ほんのわずかな活性化されたリンパ球および好酸球がこの抗原を生理学的に発現する。そして重要な器官との交差反応は非常に少ない。その後まもなく、CD30は未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)および他の悪性リンパ腫の悪性細胞にも見られた。ブレンツキシマブ ベドチン(Brentuximab vedotin)は抗体薬物複合体であり、プロテアーゼ感受性ジペプチドを介してモノメチルアウリスタチンE(強力な細胞増殖抑制性チューブリン阻害剤)に結合しているCD30を標的とするヒト化モノクローナル抗体からなる。標的抗原に結合すると、ブレンツキシマブ ベドチン(Brentuximab vedotin)はインターナライズ され、続いてリソソーム区画内で分解される。この作用機序は、前臨床in-vitroモデルならびにヒトホジキンおよび他のCD30陽性異種移植片を有する動物の両方におけるこの構築物の非常に特異的な効力を説明する。(Engert A. CD30-positive malignant lymphomas: time for a change of management?[J]. 2013.)

リンパ腫がん治療薬として承認された薬物のPD-1

薬物標的 抗がん剤 会社
PD-1 Nivolumab Bristol-Myers Squibb

PD1は反応性リンパ組織の胚中心関連T細胞によって特異的に発現され、定義されたリンパ節腫大において様々な分布を示す。結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫におけるPD1+細胞の分布はランダムではないが、PD1+細胞は全ての分析症例において腫瘍B細胞の周囲にロゼットを形成することが示されている。PD1が血管免疫芽球性T細胞リンパ腫(AITL)における腫瘍細胞に対して非常に特異的なマーカーであり、そしてこの実体における診断マーカーとして役立ち得ることも示されている。また、PD1は慢性リンパ性白血病(CLL)において発現され、そして診断マーカーとして役立つことが提案されている。最後に、PD1陽性腫瘍浸潤リンパ球の量が予後的重要性を有することを示唆する証拠がある。これはFOXP3陽性腫瘍浸潤リンパ球、濾胞性リンパ腫(FL)および古典的ホジキンリンパ腫のような他の腫瘍微小環境成分と類似する。(Muenst S, et al. Diagnostic and prognostic utility of PD-1 in B cell lymphomas[J]. Disease markers, 2010, 29(1): 47-53.)

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