肺がんのための薬物標的

肺がんのための薬物標的

肺がんのための薬物標的:薬理学情報

肺がんのための薬物標的:バイオ試薬

肺がん治療薬として承認された薬物の薬物標的:EGFR

薬物標的 抗がん剤 会社
EGFR Gefitinib AstraZeneca and Teva
EGFR Erlotinib Genentech and OSI Pharmaceuticals and elsewhere by Roche
EGFR Afatinib Dimaleate Boehringer Ingelheim
EGFR Icotinib Beta Pharma
EGFR Necitumumab Eli Lilly and Company
EGFR Osimertinib Tagrisso

特定のリガンド(例えば、上皮成長因子)が結合すると、正常に機能しているEGFRには立体構造の変化と細胞内ドメインのリン酸化が起こり、様々な経路による下流のシグナル伝達を起こします。これらには、Raf1細胞外シグナル制御キナーゼ、PI3K / Akt、およびシグナル伝達兼転写活性化因子(STAT)因子が含まれます。経路に応じて、最終結果はアポトーシスの阻害による細胞増殖または細胞メンテナンスです。非小細胞肺癌では、EGFRの過剰発現または細胞内EGFRの変異が43〜89%の症例で観察されております。これがシグナル伝達経路の恒常的活性化をもたらし、細胞増殖または抗アポトーシスを引き起こす可能性があります。そのため、EGFRは肺がんを標的とした治療法における良い標的となる可能性があります。(参考文献: Bethune G, Bethune D, Ridgway N, Xu Z. Epidermal growth factor receptor (EGFR) in lung cancer: an overview and update. Journal of Thoracic Disease. 2010;2(1):48-51.)

肺がん治療薬として承認された薬物の薬物標的:ALK

薬物標的 抗がん剤 会社
ALK Crizotinib Pfizer
ALK Ceritinib Novartis Pharmaceuticals Corporation
ALK Alectinib Chugai Pharmaceutical

ALK遺伝子とEML4(微小管会合タンパクの一種)との融合は6.7%(5/75)の日本非小細胞肺癌(NSCLC)の中で検出されています。本来EML4 とALK遺伝子はヒト 2 番染色体短腕内の近い場所(12 Mbp離れている)に互いに反対向きに存在のです。EML4-ALK融合遺伝子の2つの異なる変種は特徴付けられています。両方ともEML4のエクソン1-13(変異体1)または1-20(変異体2)に融合したALKのエクソン20-29に関わっています。EML4-ALK融合遺伝子の変異体は二つとも、3T3細胞およびBa / F3モデルにおいて形質転換していました。これらの融合タンパク質において、N末端部分はタンパク質オリゴマー形成に関与し、それはALKキナーゼの構成的活性化をもたらし、そしてAkt、STAT3、および細胞外調節キナーゼ1/2 (ERK1/2)を含む下流のシグナル伝達標的の異常な活性化をもたらします。 ALKキナーゼの阻害剤は前臨床モデルにおいて開発され、試験されてきました。NPM-ALK含有モデルにおいてshRNAを用いたALKノックダウンという概念実証研究は、増殖阻害およびアポトーシスをもたらし、ALK阻害が潜在的に有効な治療戦略であり得ることを示唆しました。(参考文献: Koivunen J P, Mermel C, Zejnullahu K, et al. EML4-ALK fusion gene and efficacy of an ALK kinase inhibitor in lung cancer[J]. Clinical cancer research, 2008, 14(13): 4275-4283.)

肺がん治療薬として承認された薬物の薬物標的:VEGF/VEGFR

薬物標的 抗がん剤 会社
VEGF-A Bevacizumab Roche
VEGF-A Endostatin Simcere pharmaceutical
VEGFR2 Ramucirumab ImClone Systems Inc.

VEGFおよびVEGF-Bは通常非小細胞肺癌において発現し(通常、扁平上皮NSCLCよりも腺癌において高レベルで)、そして腫瘍細胞増殖、転移、および血管形成において重要な役割を有します。VEGFR-1、VEGFR-2、および下流のシグナル伝達経路(例えば、PI3キナーゼ[PI3K]、ホスホリパーゼC -γ、およびv-src肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ[src])のVEGF活性化は、血管新生の促進において確立した初期段階です。 これらの受容体の活性化は分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)経路などによって下流のシグナル伝達を誘発します。(参考文献: Piperdi B, Merla A, Perez-Soler R. Targeting Angiogenesis in Squamous Non-small Cell Lung Cancer. Drugs. 2014;74(4):403-413.).

肺がん治療薬として承認された薬物の薬物標的:PDGF/PDGFR

薬物標的 抗がん剤 会社
PDGFR-αPDGFR-β Nintedanib Boehringer Ingelheim

PDGFファミリーはPDGF-AA、-AB、-BB、-CCおよび-DDという5つのメンバーからなり、異なる親和力で2つのチロシンキナーゼ受容体(PDGF-αおよび-β)に結合して活性化します。これらの受容体の活性化は様々な下流経路によってシグナル伝達を誘発します。NSCLCでは、PDGFはVEGF発現の自己分泌調節因子であることが示されており、これは血管新生を介した腫瘍進行におけるPDGFの役割を示唆しています。さらに、NSCLC腫瘍および細胞株の外科的切片のsingle-center研究によると、PDGFはVEGFよりも腫瘍サイズおよび患者予後に大きな影響を及ぼします。(Ref: Piperdi B, Merla A, Perez-Soler R. Targeting Angiogenesis in Squamous Non-small Cell Lung Cancer. Drugs. 2014;74(4):403-413.)

肺がん治療薬として承認された薬物の薬物標的:PD1/PD-L1

薬物標的 抗がん剤 会社
PD-1 Pembrolizumab Merck
PD-1 Nivolumab Bristol-Myers Squibb
PD-L1 Atezolizumab Genentech/Roche

マウス肥満細胞腫モデルでのPD-L1過剰発現はin vitroで腫瘍特異T細胞の細胞傷害性を阻害し、さらに腫瘍特異的T細胞のアポトーシスと免疫回避を促進し、これらの効果はPD-L1の抗体媒介遮断によって中和されました。さらにいくつかの実験において、PD-L1の遮断はPD-L1を発現する腫瘍の免疫介在性破壊を促進することができます。非小細胞肺癌におけるCD8+ T細胞上のPD-1過剰発現は様々なサイトカインの産生およびT細胞増殖の減少を示唆しています。異常発現PD-L1は、19%〜100%の非小細胞肺癌腫瘍症例の中で同定されており、そして予後不良と関連しています。一方、PD-L1 +細胞は隣接する肺実質と比較して著しく増加しており、そして非小細胞肺癌細胞におけるPD-L1発現も予後不良およびOSの短縮と関連しています。それ故、PD-1相互作用の遮断により、腫瘍特異的T細胞が非小細胞肺癌細胞上で機能するエフェクターの全ての装備を解放することができます。(Ref: Ji M, Liu Y, Li Q, et al. PD-1/PD-L1 pathway in non-small-cell lung cancer and its relation with EGFR mutation. Journal of Translational Medicine. 2015;13:5.)

肺がん治療薬として承認された薬物の薬物標的:ROS1

薬物標的 抗がん剤 会社
ROS1 Crizotinib Pfizer

ROS1は染色体内または染色体間の再配列が容易であるROS1遺伝子によってコードするオーファン受容体チロシンキナーゼで、非小細胞肺癌を含む腫瘍型において起こる形質転換遺伝子融合を引き起こします。ROS1遺伝子再配列は、2007年に非小細胞肺癌において最初に認識され、それ以来、非小細胞肺癌を有する患者の1~2%に記載されています。非小細胞肺がんでは、CD74-ROS1、SDC4-ROS1、EZR-ROS1、およびSLC34A2-ROS1を含む少なくとも11の融合パートナーが認められます。これらはすべてROS1の恒常的ブレークポイントを保ち、これはキナーゼドメインを維持し、恒常的キナーゼ活性を有する異常なROS1発現を引き起こしまします。これらの再配列は、蛍光 in situ ハイブリダイゼーション、免疫組織化学、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、および次世代シークエンシング(NGS)を含む様々な技術によって臨床試料中で検出されることができます。ROS1再構成の非小細胞肺がんの患者は、ALK再構成の非小細胞肺がんの患者と共通する多くの臨床的特徴を共有しています。これらの患者は通常若い非喫煙者群で、腺がん組織学腫瘍を持っています。ROS1およびALKはそれらのキナーゼドメインにおいてかなりの配列相同性を共有します。Crizotinibは ROS1キナーゼの強力な阻害剤でもあります。ROS1再構成非小細胞肺癌モデルにおいて活性を有し、ROS1再構成の非小細胞肺癌患者の評価に理論的根拠を提供しました。 (Ref: Solomon B. Validating ROS1 rearrangements as a therapeutic target in non–small-cell lung cancer[J]. 2015.).

肺がん治療薬として承認された薬物の薬物標的:HER2

薬物標的 抗がん剤 会社
HER2 Afatinib Boehringer Ingelheim

非小細胞肺癌(NSCLC)で同定されたOncogenic driver mutationは、腫瘍形成に関与する細胞内シグナル伝達経路を妨害することができる薬物の開発を引き起こしました。エルロチニブまたはゲフィチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤はEGFR変異を有する進行性非小細胞肺癌(NSCLC)患者において有望な結果を示しています。ヒト上皮成長因子2(HER2 / ERBB2 / neu)はチロシンキナーゼ受容体のERBBファミリーの一員で、他のERBB受容体とのホモ二量体化またはヘテロ二量体化によって活性化されます。過剰発現および/または遺伝子増幅によるHER2 遺伝子の調節解除は、乳癌および胃癌において重要であることが証明されており、その中でHER2 の過剰発現はトラスツズマブを含む特定の抗HER2 治療に対するより大きな反応を与えます。肺がん発生において、HER2変異は過剰発現や遺伝子増幅よりも臨床的に関連性があると考えられています。腺癌組織学にのみ記載されている非小細胞肺癌(NSCLC)におけるHER2突然変異は、肺癌患者のこのサブセットの約4%に存在します。これは、年間数千人の患者が標的療法から恩恵を受ける可能性があることを示唆します。

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