白血病のための薬物標的

白血病のための薬物標的

白血病のための薬物標的:薬理学情報

白血病のための薬物標的:バイオ試薬

白血病治療薬として承認された薬物の薬物標的:BCR-ABL

薬物標的 抗がん剤 会社
BCR-ABL imatinib Novartis
BCR-ABL dasatinib Bristol-Myers Squibb
BCR-ABL nilotinib Novartis
BCR-ABL bosutinib Pfizer
BCR-ABL ponatinib ARIAD Pharmaceuticals
BCR-ABL dasatinib Bristol-Myers Squibb

1985年にフィラデルフィア染色体上のBCR-ABL融合遺伝子の発見は、血液悪性腫瘍の分子基盤を理解する上で新しい時代の始まりでした。それはまずimatinib、次いでBcr-Abl腫瘍性タンパク質のチロシンキナーゼ活性を阻害するように設計された一連の小分子を製造することに理論的根拠を提供した。そのすべてが慢性骨髄性白血病の大多数の患者に細胞遺伝学的完全寛解を誘導する可能性がある。
Ablタンパク質は核と細胞質の間を行き来る。しかし、Bcr-Abl腫瘍性タンパク質は細胞質に残り、実際のシグナル伝達経路または癌タンパク質が遺伝子発現を変化させてCMLの表現型を引き起こすために使用する経路はほとんど定義されていないままである。AblとBcrの近位は、融合分子の二量体化または四量体化を促進することによってAblチロシンキナーゼを構成的に活性化する。これは今度は自己リン酸化を促進し、その結果、Bcr-Abl自体のホスホチロシン残基が増加し、他のタンパク質のSH2ドメインに対する結合部位が形成される。チロシン残基上でリン酸化することができる様々なそのような基質が同定されている。

白血病治療薬として承認された薬物の薬物標的:CD52

薬物標的 抗がん剤 会社
CD52 alemtuzumab Genzyme Corporation

Ecotropic viral integration site 1(EVI1)は3q26に染色体変化を有するヒト急性骨髄性白血病(AML)における発癌性転写因子である。急性骨髄性白血病細胞におけるEVI1タンパク質の高発現は化学療法に対する抵抗性およびよくない効果を予測するので、科学者らはこれらの急性骨髄性白血病患者を治療する分子標的を探索している。本研究では、リンパ球に主に発現されるCD52は、EVI1発現が高い(EVI1High)急性骨髄性白血病のほとんどの症例で高く発現されることが確認された。CAMPATH-1HはCD52に対するヒト化モノクローナル抗体で、移植片対宿主病の予防およびCD52陽性リンパ球増殖性疾患の治療に使用されている。EVI1High急性骨髄性白血病細胞に対するCAMPATH-1Hの抗腫瘍効果も調べられた。CAMPATH-1Hは、CD52陽性EVI1High白血病細胞において細胞増殖を有意に阻害し、アポトーシスを誘導した。さらに、CAMPATH-1Hは、CD52陽性EVI1High白血病細胞に対する補体依存性細胞傷害性および抗体依存性細胞傷害性を誘導した。

白血病治療薬として承認された薬物の薬物標的:CD20

薬物標的 抗がん剤 会社
CD20 Rituximab IDEC Pharmaceuticals
CD20 Ofatumumab GlaxoSmithKline

CD20はほとんどの発生段階でB細胞上に発現する細胞表面タンパク質である。しかしながら、CD20は慢性リンパ性白血病細胞の表面上では弱く発現するだけである。細胞内にN末端とC末端の両方を含むCD20は、MS4Aタンパク質グループのメンバーである。CD20は2つの細胞外ループで構成され、そのうちの大きい方の成分は44個のアミノ酸からなる。RituximabはCD20を標的とする臨床的に開発された最初のマウス - ヒトキメラ抗体であり、補体依存性細胞傷害(CDC)、抗体依存性細胞傷害(ADCC)、直接的な毒性などのさまざまなメカニズムを通して作用する。RituximabはCD20の大きい方の細胞外ループに結合する。Rituximabがその結合を促進する2つのアミノ酸alanineおよびprolineを含有するエピトープを特異的に認識することが示されている。rituximab単剤療法とは対照的に、化学療法を伴う補助的rituximabの使用は、慢性リンパ性白血病患者、特により適している患者にとって、OSとPFSの両方を多少は改善することが示されている。(Nahas M R, Arnason J E. Targeting CD20 in chronic lymphocytic leukemia[J]. Blood Lymphatic Cancer: Targets Therapy, 2015, 5: 43-53.)

白血病治療薬として承認された薬物の薬物標的:BTK

薬物標的 抗がん剤 会社
BTK Ibrutinib Janssen Pharmaceuticals, Inc.

BTKはBリンパ球シグナル伝達および発生の重要なメディエーターであり、B細胞シグナル伝達における重要なメディエータでもある。BTKが正常なBリンパ球の発生および機能にとって極めて重要であり、そしてタンパク質発現が慢性リンパ性白血病の発生に必要である。TCL1マウスにおける標的遺伝子不活性化またはibrutinibのいずれかを介したBTKキナーゼ活性の阻害は慢性リンパ性白血病の発症を有意に遅らせる。BTKが慢性リンパ性白血病の発症と拡大に重要なキナーゼであることが実証された。したがって、ibrutinibの重要な標的である。これは、慢性リンパ性白血病の治療におけるBTKの重要性を示している。(Woyach JA, Bojnik E, Ruppert AS, et al. Bruton's tyrosine kinase (BTK) function is important to the development and expansion of chronic lymphocytic leukemia (CLL). Blood. 2014;123(8):1207-1213. doi:10.1182/blood-2013-07-515361.)

白血病治療薬として承認された薬物の薬物標的:PI3Kδ

薬物標的 抗がん剤 会社
PI3Kδ Idelalisib Gilead Sciences, Inc.

Idelalisib (GS-1101, CAL-101, 5-fluoro-3-phenyl-2-[(S)-1-(9H-purin-6-ylamino)-propyl]-3H-quinazolin-4-one)は PI3Kδに非常に特異的な強力な小分子阻害剤である。リンパ細胞株および一次患者サンプルにおいて、idelalisibはPI3K / Aktシグナル伝達を抑制し、アポトーシスを促進する。健康な志願者における第1a相試験で、前臨床モデルにおいてPI3Kδを阻害することが示された血漿濃度を達成する用量レベルでのidelalisib経口バイオアベイラビリティおよび安全性が確立された。もう一つの研究は、idelalisibでPI3Kδ経路を阻害することによって慢性リンパ性白血病を治療する臨床的有用性を実証している。

白血病治療薬として承認された薬物の薬物標的:BCL-2

薬物標的 抗がん剤 会社
BCL-2 Idelalisib Gilead Sciences, Inc.

BCL2タンパク質ファミリーは細胞アポトーシスプログラムを調節する面において重要な役割を果たす。 正常な細胞恒常性はBCL2ファミリーのアポトーシス促進性メンバーと抗アポトーシス性メンバーとの間のバランスに依存するように考えられる。BCL2は白血病のほとんど全てのタイプおよびサブタイプにおいて過剰発現されており、これは疾患の病原性および発展におけるこの分子の重要性を示している。BCL2はこのファミリーで最もよく研究されているメンバーであるが、BAXやMCL-1のような他のBCL2関連ファミリータンパク質も同様に重要である。BCL2およびBCL2L12の発現レベルは、ヒト白血病細胞において広く使用されている化学療法薬によって誘導されるアポトーシスの間に変化した。これらの分子はほとんどの場合疾患マーカーとして使用されないかもしれないが、それらの重要性は下記の2つの面にある: (a) 薬物化学療法抵抗性を説明する (b)より特異性の高い新しい薬剤を設計する。さらなる研究は白血病誘発におけるBCL2ファミリーメンバーの役割に焦点を当てるべきである。(Tzifi F, et al. The role of BCL2 family of apoptosis regulator proteins in acute and chronic leukemias[J]. Advances in hematology, 2011, 2012.)

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