DNA損傷および修復シグナル伝達経路

成長中のヒト症候群ファミリーおよびゲノム維持伝達経路に遺伝的欠陥を有するマウスにおいてあまりにも早く老化の複数の症状が現れた例があるので、DNA損傷は老化の原因となり得る。

生物では、内因性および外因性のDNA損傷の頻繁な課題に対処するために、いくつかのDNA修復シグナル伝達経路ならびにDNA損傷チェックポイントが開発された。

損傷したDNA修復に関連する機能的影響には、胚性致死、寿命の短縮、急速な老化、成長障害、および癌の顕著な症状を含むさまざまな症候群が含まれる。

DNA損傷経路

DNA損傷の種類が多様であるため、複数の大きく異なるDNA修復メカニズムが必要である。いくつかの病変は直接的なタンパク質媒介の回復を受けやすいが、大部分は複数のタンパク質によって媒介される一連の触媒事象によって修復される。

ミスマッチ修復(MMR)では、ミスマッチおよび挿入/欠失ループの検出は一本鎖切開を誘発し、次いでそれはヌクレアーゼ、ポリメラーゼおよびリガーゼ酵素によって作用される。

塩基除去修復(BER)では、損傷塩基はしばしばDNAグリコシラーゼ酵素によって認識される。DNAグリコシラーゼ酵素はヌクレアーゼ、ポリメラーゼおよびリガーゼタンパク質が一本鎖切断修復(SSBR)で使用されるものと重複する工程で修復を完了する前に、塩基除去を媒介する。

Helix歪曲ベース病変を認識するヌクレオチド除去修復(NER)システムは、転写を遮断する病変を特異的に標的とする転写共役NERとグローバルゲノムNERという、病変認識のメカニズムが異なる2つのサブ経路を介して機能する。

DNA 損傷チェックポイント

DNA損傷チェックポイントのメカニズムは、二本鎖切断(DSB)に対する反応の中で最もよく理解されている。 これらのチェックポイントの開始は、DSB部位でのMRE11 / RAD50 / NBS1(MRN)複合体の一過性の動員、それに続くphosphoinositide-3-kinase-related kinases (PIKK)のメンバーである毛細血管拡張性運動失調症変異(ATM)の動員または活性化に依存する。

さらに、他の2つのPIKKであるDNA依存性プロテインキナーゼ(DNA-PK)およびATR(ATMおよびRad3関連)も活性化されており、DSBへの反応に関与している。

ATM、ATR、およびDNA-PKは、全体的なDNA損傷応答に寄与するさまざまな標的をリン酸化する。したがって、DSB形成から数分以内に、活性型ATMはDNA損傷応答と修復に不可欠なさまざまなタンパク質をリン酸化する。

参考文献

1. Hakem, R. (2008). DNA‐damage repair; the good, the bad, and the ugly. The EMBO journal, 27(4), 589-605.
2. Jackson, S. P., & Bartek, J. (2009). The DNA-damage response in human biology and disease. Nature, 461(7267), 1071.