結腸直腸癌に対する標的療法

結腸直腸癌に対する標的療法:はじめに

結腸直腸癌(CRC)は最も一般的ながんの1つであり、世界で2番目に多いがんである。新たに診断された患者の約25%が既に転移を発症しており、そしてすべての大腸癌患者の50%は疾患が進行するにつれて転移を発症する。全身療法は、何年もの間、fluoropyrimidine (5-FU)-based regimen単独またはoxaliplatinまたはirinotecanとの併用療法に限定されていた。転移性結腸直腸癌(mCRC)を有する患者の生存率は、血管内皮増殖因子(VEGF)および上皮増殖因子受容体(EGFR)を標的とするモノクローナル抗体の導入により有意に改善された。最近、afliberceptやregorafenibのような新しい分子標的薬が承認された。

結腸直腸癌に対する標的療法: VEGF

VEGF-Aは、様々な疾患、特に癌において血管新生を刺激する化学的シグナルである。ベバシズマブは、VEGFを阻害することによって血管新生を遮断する組換えヒト化モノクローナル抗体である。2006年6月20日に、FDAは、結腸または直腸転移性癌の二次治療のために、静脈内5-フルオロウラシルベースの化学療法と組み合わせて投与されるベバシズマブのラベル表示延長の承認を認めた。この勧告は、FOLFOX 4のみを投与されている患者と比べ、bevacizumabとFOLFOX 4(5-flourouracil, leucovorin および oxaliplatin)を投与されている患者の全生存期間(OS)が統計的に有意に改善したという証明に基づいている。
アフリベルセプトは、ヒトIgG1免疫グロブリンのFc部分に融合している、ヒトVEGF受容体1および2の細胞外ドメイン由来の血管内皮増殖因子(VEGF)結合部分からなる組換え融合タンパク質である。VEGF阻害剤として、それは結腸直腸癌の治療薬として承認されている。
レゴラフェニブは、血管新生、間質および発癌性受容体チロシンキナーゼ(RTK)を標的とする経口マルチキナーゼ阻害剤である。レゴラフェニブは、その二重標的VEGFR2-TIE2チロシンキナーゼ阻害のために抗血管新生活性を示す。レゴラフェニブが転移性結腸直腸癌患者の全生存期間を延長させることが示され、そして2012年9月27日に米国FDAにより承認された。

結腸直腸癌に対する標的療法: EGFR

上皮成長因子受容体(EGFR) は、c-erbB癌原遺伝子によってコードされる4つのタンパク質を含むErbBファミリー(ErbBチロシンキナーゼ受容体)として知られる受容体ファミリーに属する。EGFRは、腫瘍増殖の過程を促進する複数のシグナル伝達経路のカスケードを活性化することが知られている。EGFRは結腸直腸癌患者集団において過剰発現されることが示されている。単独で、または細胞傷害性薬もしくは放射線と組み合わせて使用した場合、一群のEGFR阻害剤の開発は腫瘍細胞の増殖を減少させる可能性がある。

セツキシマブは、EGFRの細胞外ドメインに結合するキメラIgG1モノクローナル抗体であり、リガンド誘導受容体シグナル伝達を遮断し、腫瘍細胞の増殖を調節します。セツキシマブは結腸直腸癌において活性があり、irinotecanと併用すると結腸直腸癌患者の薬剤耐性を逆転させることができる。

Panitumumabは、XenoMouse技術を用いて開発された100%ヒトIgG 2抗EGFRモノクローナル抗体である。Panitumumabは2006年9月に米国食品医薬品局(FDA)により再発/難治性mCRCの単剤療法として承認され、そして、2007年12月に欧州医薬品庁(EMA)により条件付きで承認されている(野生型KRASを含む腫瘍患者において)。

結腸直腸癌に対する標的療法: 参考文献

Kirstein M M, et al. Targeted therapies in metastatic colorectal cancer: a systematic review and assessment of currently available data[J]. The oncologist, 2014, 19(11): 1156-1168.
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