がんにおけるオートファジーシグナル伝達

オートファジーは、癌において二重の役割を果たす。具体的には、損傷を受けたタンパク質および細胞小器官の蓄積を防ぐことにより腫瘍抑制剤のような役割を果たす一方、確立された腫瘍の増殖を促進し得る細胞生存のメカニズムでもある。癌細胞は、細胞ストレスおよび/または急速な細胞増殖に関連した代謝要求の増加に応答してオートファジーを活性化する。

腫瘍抑制におけるオートファジーシグナル伝達

オートファジーは、損傷を受けた細胞小器官またはタンパク質を除去し、細胞増殖およびゲノム不安定性を制限することによって腫瘍抑制メカニズムとして機能する。 Beclin 1はオートファジーシグナル伝達に必要なタンパク質である。そして、Beclin 1+/-マウスは腫瘍傾向があることが示された。これは、Beclin 1がハプロ不全癌抑制遺伝子であることを示している。しかし、Beclin 1の過剰発現は癌の発生を抑制することができる。

壊死および慢性炎症はまた、オートファジーによって制限されることが示されており、これは癌細胞の形成を防ぐのを助ける。したがって、これらの実験はオートファジーの腫瘍抑制因子としての役割を示している。

癌細胞生存におけるオートファジーシグナル伝達

癌細胞におけるオートファジーの主な役割はストレス耐性を与えることであり、それは癌細胞の生存を維持するのに役立つことが示されている。癌細胞における必須オートファジー遺伝子のノックダウンは、細胞死の誘導を付与または増強することが示されている。

癌細胞は細胞増殖の増加のために高い代謝要求を有し、そして研究は、インビボモデルにおいて、オートファジー熟達細胞と比較して代謝ストレスへの曝露がオートファジー欠損細胞の生存を損ない得ることを示した。

低酸素および栄養素欠乏を含む細胞毒性および代謝ストレスは、ATPの再利用のためにオートファジーを活性化し、そして連続的な細胞エネルギー産生によって細胞生合成および生存を維持することができる。これらは、オートファジーシグナル伝達における重要な要素の遮断が癌の効果的な治療法となりうることを示している。

細胞老化におけるオートファジーシグナル伝達

逆に、癌細胞におけるオートファジーの阻害は老化表現型を遅らせることが示された。Atgsのサブセット(ULK1 およびULK3)は老化の間に増加し、ULK3の過剰発現はオートファジーおよび老化を誘導することが示された。

オートファジーがRas癌遺伝子誘発老化を媒介することが示されている。細胞老化は、代謝的生細胞における細胞周期阻害剤(p16Ink4a、p21Cip1とp27Kip1)の発現によって維持される細胞周期停止の状態を表す。老化表現型は、癌遺伝子、DNA損傷薬、または酸化ストレスによって誘発される可能性があり、そして老化を誘発するそれらの能力は、機能的 p53 およびRb腫瘍抑制遺伝子によって増強される。老化はオートファジー媒介腫瘍休止状態のメカニズムであると示唆されている。

オートファジーシグナル伝達とがん

オートファジーは、p53、哺乳類ラパマイシン標的蛋白質 (mTOR), RAS およびグルタミン代謝によって駆動されるものを含む、主要な癌ネットワークと関係がある。オートファジーは他の腫瘍細胞よりもいくつかの腫瘍細胞にとってより重要である。この考えは「オートファジーアディクション」と呼ばれており、オートファジーをいくつかの腫瘍に対する新しい治療標的として同定している。

癌におけるオートファジーシグナル伝達関連参考文献

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