アミノ酸代謝と細胞シグナル伝達

アミノ酸代謝と細胞シグナル伝達関連分子

アミノ酸代謝と細胞シグナル伝達

増殖細胞はタンパク質およびヌクレオチド生合成のために窒素源を必要とする。哺乳類細胞は成長因子シグナル伝達によって高度に調節されているメカニズムを使用して、アミノ酸の摂取および代謝を通して窒素を獲得する。

アミノ酸代謝とMyc細胞シグナル伝達
Rasおよびヘッジホッグに関わる経路を含むいくつかのシグナル伝達経路の下流であるMycは、アミノ酸グルタミンの代謝の調節において特に重要な役割を果たす。驚くべきことはグルタミンの代謝が成長因子シグナル伝達によって高度に調節されている。なぜなら、それはグルタミンシンテターゼのような酵素を通して他のアミノ酸から合成されることができるため、非必須アミノ酸と伝統的に考えられているからである。しかし、Eagleらの50年以上前の観察によると、グルタミンは培養中の哺乳類細胞の増殖にとって非常に重要である。Mycはグルタミントランスポータータンパク質の発現を促進することによってグルタミンの取り込みを刺激する。それはまた酵素グルタミナーゼの発現を増加させることによってグルタミンの細胞内代謝を促進することができる。グルタミナーゼはグルタミンをグルタミン酸とアンモニアに変換する。

グルタミンの炭素骨格はミトコンドリアのクレブス回路中間体の供給を補充する(補充反応)ために重要である。これは、グルタミンのグルタミン酸への、そして次にクレブス回路中間体α-ケトグルタル酸への変換によって達成される。重要なことに、グルタミン依存性細胞を処理することである。なぜなら、それらは発癌性Mycを細胞膜透過性の形態のα-ケトグルタル酸によって発現しているため、グルタミンの非存在下で細胞生存を維持することができるからである。しかしながら、細胞の増殖は、窒素含有基を含む完全なグルタミン分子が必要とされる。Myc誘導性グルタミン異化作用は、非必須アミノ酸合成に必要なアミド基とアミノ基を提供することができる。それはまたヌクレオチドおよびニコチンアミドの生合成のための前駆体を生成することができる。Mycは、TS、IMPDH2、および PRPS2を含むいくつかの重要な酵素の発現を促進することによって、ヌクレオチド生合成のさらなる刺激を提供する。

アミノ酸代謝とmTOR 細胞シグナル伝達
成長因子シグナル伝達はまた、mTORキナーゼを介してアミノ酸の代謝を調節する。mTORを含有する2つのタンパク質複合体のうちの1つであるmTORC1は、PI3K/Aktによって刺激され、結節性硬化症(TSC)をリン酸化し破壊する。破壊されると、TSC複合体はもはやGTP結合タンパク質RhebをそのGDP結合形態に加水分解することができず、したがってGTP結合Rhebは自由にmTORC1と相互作用し、そしてmTORC1を活性化する。mTORC1阻害はまた、T246でのPRAS40のAktリン酸化によって軽減される。

mTORC1は、4E-BPのリン酸化および活性の阻害によってタンパク質合成を促進する。この4E-BPは通常はeIF4Eを隔離し、したがってキャップ依存性mRNA翻訳を遮断する。mTORC1はまた、eEF2の抑制を軽減することによってS6Kをリン酸化および活性化することができ、従って翻訳伸長を増強させる。さらに、mTORC1は、翻訳装置の多くのコード化成分を含む豊富なクラスのmRNAである5'TOP mRNAの翻訳を調節する。mTORC1はまた、RNAポリメラーゼIを活性化してrRNAを転写することによってリボソーム合成を増加させる。

PI3K/Aktシグナル伝達に対するその応答性を通して、細胞が成長するように向けられている場合、mTORC1活性はタンパク質合成を増強する。しかし、mTORC1は細胞の代謝状態を反映するインプットに対しても非常に敏感である。例えば、細胞のATPレベルが枯渇すると、AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)は、TSC複合体の活性化およびmTOR結合パートナーRaptorの阻害を含む複数のメカニズムによってmTORC1を阻害することができる。これは、ATPが制限されているときに細胞がタンパク質合成のエネルギー的に高価なプロセスを下方制御するための手段を提供する。対照的に、mTORC1はロイシンを含む必須アミノ酸の利用可能性によって活性化することができる。必須アミノ酸はRag GTPase複合体を誘導してリソソーム膜上で活性な立体構造をとる。その後、活性型Ragは、リソソーム表面にmTORC1を動員することができ、そこではmTORC1はRhebによる活性化により適しているかもしれない。興味深いことに、最近の研究は下記の内容を示した。細胞のロイシンの取り込みはグルタミンの流出と結びついており、必須アミノ酸の利用可能性により、Myc調節グルタミンの取り込みをmTORC1の調節と関連づけている。

mTORC2複合体も成長因子シグナル伝達および代謝調節において重要な役割を果たしている。mTORC1のように、mTORC2はインスリンのような成長因子によって活性化される。 しかし、mTORC1とは対照的に、mTORC2はAktの上流にある。最近のデータは成長因子刺激によるmTORC2の活性化がリボソームとの直接会合に関わることを示しており、これはmTORC2が成長しており、そしてタンパク質合成を行っている細胞においてのみ活性であることを保証し得る。一旦活性化されると、mTORC2はS473でAktをリン酸化することができ、これはPI3Kの下流のAkt活性化の強度を増強するためおよび有効なAkt基質の範囲を広げるための両方にとって重要であると考えられる。

アミノ酸代謝と細胞シグナル伝達関連文献

• Ward P S, Thompson C B. Signaling in control of cell growth and metabolism[J]. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 2012, 4(7): a006783.