PD1 & PD-L1 免疫チェックポイント経路

PD1 & PD-L1 免疫チェックポイント経路: 説明

PD1 / PDCD1 / CD279
PD1 / PDCD1 / CD279はIgスーパーファミリーのI型膜貫通タンパク質であり、細胞外N末端IgV様ドメイン、膜貫通ドメイン、および抑制性シグナル伝達に関与する細胞質テールからなる。PD1 / PDCD1 / CD279はT細胞、B細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、NKT細胞、樹状細胞(DC)、マクロファージなどの活性化免疫細胞および宿主組織に発現される。エフェクターT細胞上での発現は構成的抗原曝露と関連しており、したがってPD1 / PDCD1 / CD279はT細胞の無反応または消耗のマーカーとなっている。

PD-L1 / B7-H1 / CD274
PD-L1 / B7-H1 / CD274 PD1 / PDCD1 / CD279はB7ファミリーに属するPD-L1 / B7-H1 / CD274 と PD-L2 / B7-DC / CD273という二つのリガンドを持つ。PD-L1 / B7-H1 / CD274 は主なリガンドであり、 T細胞、B細胞、DC、マクロファージおよびマスト細胞を含む造血細胞、ならびに内皮細胞および多数の上皮細胞を含む多数の非造血細胞上に発現される。PD-L1 / B7-H1 / CD274は頭頸部、肺、胃、大腸、膵臓、乳房、腎臓、膀胱、卵巣、子宮頸部などのさまざまな臓器に発生する癌のほか、黒色腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、さまざまな白血病を含む多くの腫瘍で発現され、従ってPD1 / PDCD1 / CD279によって発現されるT細胞によって媒介される効果的な抗腫瘍免疫応答を阻害する。

PD1 / PDCD1 / CD279 と PD-L1 / B7-H1 / CD274 との相互作用
(1) PD1 / PDCD1 / CD279およびPD-L1 / B7-H1 / CD274は互いに相互作用し、次いでGATA-3およびT-betなどのT細胞の複数の転写因子の発現を阻害する。さらに、PD1およびPD-L1免疫チェックポイント経路は、CD8+細胞傷害性Tリンパ球(CTL)の増殖、生存、およびエフェクター機能を阻害し、したがって腫瘍浸潤性T細胞のアポトーシスを誘導する。同系移植モデルの腫瘍細胞における異所性PD-L1 / B7-H1 / CD274の発現は、CTLコントロールからの腫瘍細胞の回避を促進した。
(2) その上、PD-L1の発現は調節性T細胞(Treg)の分化およびそれらの抑制機能の維持において重要な役割を果たすことが示された。Tregは腫瘍微小環境における腫瘍特異的免疫応答の重要な阻害剤であるため、PD1およびPD-L1免疫チェックポイント経路を介したTregの生成は腫瘍の免疫回避に対するもう一つの防御層として役立つ。したがって、PD1 / PDCD1 / CD279またはPD-L1 / B7-H1 / CD274の遮断により、エフェクターT細胞活性化およびTreg阻害の両方を介して抗腫瘍活性を活性化することができる。
(3)さらに、PD1およびPD-L1免疫チェックポイント経路は、CD4+ T細胞のFOXP3+ Tregへの分化を促進し、さらに免疫系を抑制し、癌患者に末梢免疫寛容をもたらす。
(4) 同様に、PD1 / PDCD1 / CD279阻害の効果は、B細胞またはNK細胞によって部分的に媒介されることができる。あるインビトロ研究によると、PD1 / PDCD1 / CD279がB細胞受容体の刺激シグナルを阻害することができ、PD1 / PDCD1 / CD279の遺伝子断片をBリンパ腫細胞株にトランスフェクトした後のB細胞活性化の回復を引き起こす。B細胞抗原受容体シグナルはPD1 / PDCD1 / CD279の発現を誘導することによりB細胞の増殖と機能を阻害し、そして腫瘍が産生したIL-18はPD1 / PDCD1 / CD279の発現を増強することによりNK細胞の機能を阻害することが報告されている。

PD1 & PD-L1 免疫チェックポイント経路: 参考文献

Kathleen M. et al. The NextImmune-CheckpointInhibitors:PD-1/PD-L1 Blockade in Melanoma. Clinical Therapeutics. 2015; 37:4
Mei Ji et al. PD-1/PD-L1 pathway in non-small-cell lung cancer and its relation with EGFR mutation. Journal of Translational Medicine (2015) 13:5