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4-1BB & 4-1BBL 免疫チェックポイント経路

4-1BBおよび4-1BBL免疫チェックポイント経路:説明

CD137リガンド(CD137L; 4-1BBLおよびTNFSF9としても知られる)の発現は、樹状細胞、単球/マクロファージ、およびB細胞などのプロ抗原提示細胞(APC)に主に見られる。そしてその発現はこれらの細胞の活性化中に上方制御される。しかしながら、その発現は様々な造血細胞および非造血細胞で実証されている。一般的に、 4-1BBL / CD137Lは多くの種類の細胞に構成的に発現しているが、その発現レベルは数種類の細胞を除いて低い。興味深いことに、4-1BBL / CD137Lはさまざまな種類の細胞にCD137(4-1BBおよびTNFRSF9としても知られている)と共発現している。しかし、CD137 / 4-1BBの発現は、2つの分子間のシス相互作用により4-1BBL / CD137Lの発現を強力に下方制御し、4-1BBL / CD137Lのエンドサイトーシスをもたらす。

4-1BBおよび4-1BBL免疫チェックポイント経路は、炎症、造血、および免疫寛容の過程において比較的よく特徴付けられている。4-1BBおよび4-1BBL免疫チェックポイント経路が炎症の進行中の複数の段階において重要であることが明らかになっている。さまざまなストレスによって引き起こされるほとんどの炎症状態では、4-1BBおよび4-1BBL免疫チェックポイント経路によって仲介される初期事象が血管内で発生する可能性がある。例えば、活性化内皮細胞上のCD137 / 4-1BBは、単球上の4-1BBL / CD137Lを刺激して、細胞接着分子の活性化を介してそれらの血管外遊出を促進する。単球と内皮細胞との間の相互作用の間、4-1BBおよび4-1BBL双方向シグナルが内皮細胞に送達されるが、4-1BBおよび4-1BBL免疫チェックポイント経路のみが単球で起こる。結果として、内皮細胞および単球は炎症誘発性サイトカインおよびケモカインを分泌する。単球が炎症部位に到達すると、それらは炎症部位の微小環境に応じてマクロファージまたは樹状細胞に分化する可能性が高い。炎症誘発性メディエーターが炎症部位に富むようになる組織炎症の初期段階では、4-1BBL / CD137Lシグナル伝達は、単球のM1マクロファージまたは樹状細胞への分化を誘発し、組織炎症を増幅する可能性がある。一方、実質細胞における4-1BBおよび4-1BBL免疫チェックポイント経路もまた、組織炎症の悪循環に寄与し得る。例えば、尿細管上皮細胞における4-1BBおよび4-1BBL免疫チェックポイント経路は、腎臓への好中球の動員を促進することによって虚血再灌流誘発性腎炎を悪化させるための重要なポイントである。これらの観察は、4-1BBおよび4-1BBL免疫チェックポイント経路は、炎症細胞の動員および炎症誘発性メディエータ産生の増加によって、組織炎症を増幅するための収束点として役割を果たしていることを意味する。4-1BBおよび4-1BBL免疫チェックポイント経路が急性炎症がだんだんなくなった後に重要な役割を果たすかどうかはまだ明らかではない。しかしながら、炎症の消散期の間、4-1BBおよび4-1BBL免疫チェックポイント経路は、おそらくM2マクロファージ分化および上皮細胞を含む実質細胞の再生を誘導することによって組織修復機構を助けると考えられる。4-1BBおよび4-1BBL免疫チェックポイント経路の結果はほとんどの場合状況依存性であることに留意する必要がある。ここで、4-1BBと4-1BBL免疫チェックポイント経路が炎症の間に共刺激シグナルとして機能することを提案する。すなわち、一次シグナルが免疫応答の一般的な運命または傾向を決定し、そして二次4-1BBおよび4-1BBL免疫チェックポイント経路が一次シグナルを増強する。一次シグナルはToll様受容体(TLR)、C型レクチン受容体(NLR)、NOD様受容体(NLR)およびRIG-I様受容体(RLR)などのパターン認識受容体(PRR)および様々な炎症誘発性メディエータと成長因子のための受容体を介して伝達される。炎症中、一次受容体に対するリガンドには、病原体または損傷に関連した分子パターン(PAMPまたはDAMP)、炎症メディエーター、および成長因子が含まれる。それらは、病原体、損傷を受けた隣接細胞、またはCD137 / 4-1BBを発現する4-1BBL / CD137L対応細胞によって提供され得る。未発表のデータによると、カンジダ・アルビカンスは、一次デクチン−1またはTLR2受容体および二次4-1BBL / CD137Lを介してマクロファージを活性化する。C. albicanの感染後、劇症性炎症はシグナルが両方ともマクロファージに存在する場合にのみ起こる。そして、各シグナルは、マクロファージによる炎症性メディエーターの産生においてもう一つを補償することができない。この2つのシグナルモデルは、4-1BBおよび4-1BBL免疫チェックポイント経路が保護措置として役割を果たしていることを示唆している。それは強力で潜在的に有害な免疫反応を調節し、宿主自身の組織に対する反応の偶発的な誘発を防ぐ。

4-1BBおよび4-1BBL免疫チェックポイント経路: 参考文献

Byungsuk Kwon et al. Is CD137 Ligand (CD137L) Signaling a Fine Tuner of Immune Responses? Immune Netw. 2015 Jun;15(3):121-124.