GITR & GITR Ligand 免疫チェックポイント経路

GITR & GITRリガンド免疫チェックポイント経路: 説明

腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー(TNFRSF)は、免疫応答および炎症反応において重要な役割を果たす。TNFRSFの1つであるTNFRSF18 (GITR)は、染色体1p36上で最近同定された新規の腫瘍抑制因子であり、その喪失は、分化型ヒト癌の病因と高度に関連している可能性がある。GITR / TNFRSF18の欠乏は、ヒト多発性骨髄腫(MM)における細胞増殖の増加およびアポトーシスの減少をもたらし得ることが報告されている。NF-κB転写因子は、多くの種類のB細胞腫瘍、特に多発性骨髄腫の生存および増殖において重要な役割を果たす。また、NF-κB経路に関与する変異が15〜20%のMM腫瘍に存在することも示されている。これらの変異は、古典的および非古典的NF-κB経路の活性化を導く。したがって、NF-κB経路のターゲティングは、MMにとって魅力的な治療法である。以前の報告では、GITR / TNFRSF18の発現もGITRリガンド/ TNFSF18に反応してNF-κBの活性化に影響を与えることが示されている。NF-κB阻害剤は過去数年間にMM患者を治療するために開発されたので、上記のこれらの発見は、GITR Ligand/TNFSF18がNF-κB経路を調節することによる薬物応答にとっても重要であり得ることを示す。
GITRおよびGITRリガンド免疫チェックポイント経路は、制御性T細胞を調節しながらCD4 +およびCD8 +エフェクターT細胞の機能を増強することによって免疫を調節することができることも示されている。担癌マウスにおいて、GITRアゴニストモノクローナル抗体mDTA-1による治療は、腫瘍内エフェクターT細胞の機能を高め、そして制御性T細胞の安定性を低くし、効果的な腫瘍縮小をもたらすことが示された。

GITR & GITRリガンド免疫チェックポイント経路: 参考文献

Brunn ND et al. The Role of Anti-drug Antibodies in the Pharmacokinetics, Disposition, Target Engagement, and Efficacy of a GITR Agonist Monoclonal Antibody in Mice. J Pharmacol Exp Ther. 2015.