インフルエンザウイルス研究

インフルエンザ(インフル)は哺乳類や鳥類の呼吸器感染症であり、オルトミクソウイルス科のRNAウイルスによって引き起こされる。インフルエンザウイルスは4つの主要なタイプ(インフルエンザA、インフルエンザB、インフルエンザC、インフルエンザD)に分けられ、2つの主要な内部タンパク質(ヘマグルチニン(HA)とノイラミニダーゼ(NA))の違いによって区別される。4種類のインフルエンザウイルスのうち3種類(A型、B型、C型)がヒトに影響を及ぼす。D型はヒトに感染することは知られていないが、感染する可能性があると考えられている。A型インフルエンザウイルスは、様々な鳥類および哺乳動物種に見出され、免疫学的特性に大きな変化を起こすことができる。B型インフルエンザウイルスは、主にヒトに限定され、罹患の重要な原因である。インフルエンザウイルスC型は罹患の重要な原因ではないため、ほとんど知られていない。インフルエンザDは2016年に同定された。

膜タンパク質であるヘマグルチニン(HA)とノイラミニダーゼ(NA)の違いに基づいて、インフルエンザAはさらにサブタイプに分類され、これは免疫系の最も重要な標的である。表記HhNnは、h番目に発見されたヘマグルチニン(HA)タンパク質およびn番目に発見されたノイラミニダーゼ(NA)タンパク質を含むサブタイプを指すために使用される。インフルエンザウイルスヘマグルチニン(HA)タンパク質は、各単量体の球状頭部に受容体結合ポケットを有するホモ三量体であり、インフルエンザウイルス性ノイラミニダーゼ(NA)タンパク質は、各単量体の頭部に酵素活性部位を有する四量体である。サブタイプはさらに株に分けられる。そして、遺伝的に異なるウイルス分離株は、通常、単独な株とみなされる。

インフルエンザウイルスゲノム

インフルエンザウイルスのゲノムは、分割されたネガティブセンス一本鎖RNAセグメントで構成されている。インフルエンザウイルスは、オルトミクソウイルス科のメンバーである。このファミリーにはタイプA、B、C、およびソゴトウイルスという4つの属があるが、そのうち臨床的に関連するのは属AとBのみである。インフルエンザAおよびBウイルスの8つのゲノムセグメントは、ヌクレオプロテイン(NP)によって緩やかにキャプシド形成されている。インフルエンザゲノムには、11種類のタンパク質をコードする8つの遺伝子が含まれている。3つのポリメラーゼタンパク質PB1、PB2、およびPAからなるポリメラーゼ複合体は、ヌクレオカプシドの末端に位置している。これらのらせん状カプシドは、M1マトリックスタンパク質と宿主由来の脂質二重層エンベロープに囲まれ、中には、ウイルス表面の糖タンパク質であるヘマグルチニン(HA)とノイラミニダーゼ(NA)、およびM2マトリックスタンパク質が包埋されている。HAは前駆体タンパク質として合成され、細胞セリンプロテアーゼによって切断されて機能性タンパク質HA1およびHA2になる。タンパク質NS1(非構造タンパク質1)およびNS2 /nuclear export protein(NEP)の役割はまだ調査中である。

インフルエンザウイルスゲノム図

インフルエンザウイルスの種類 / 分類

ウイルス分類では、インフルエンザウイルスはオルトミクソウイルス科の7つの属のうちの4つを構成するRNAウイルスである。インフルエンザウイルスは、インフルエンザA、インフルエンザB、インフルエンザC、およびインフルエンザDとして同定される。インフルエンザAウイルスは、ヒトや、豚や鳥などのさまざまな野生生物に感染し、これは世界中の自然界でウイルスを永続させている。ヒトインフルエンザAウイルスは、野生の水鳥に感染した株に由来すると考えられている。インフルエンザBウイルスは、ヒト(およびシール、興味深いことに)に感染し、主に子供に影響を与える。C型インフルエンザに感染すると、一般的に軽度または無症状の感染症になる。インフルエンザAとBは季節的な流行を引き起こすが、インフルエンザAのみが世界的な流行を引き起こす。一般的に、インフルエンザA感染は、毎年ヒト感染の約2/3を占めている。

インフルエンザウイルスの種類 / 分類
  Influenza A Influenza B Influenza C
Hosts Humans, waterfowl, poultry, pigs, horses, sea mammals, bats Humans, seals Humans, pigs, dogs
Gene segments 8 8 7
Proteins 11 11 9
HA/NA antigenic subtypes 18 HA, 11 NA None None
Clinical features Moderate to severe illness Milder disease than Influenza A Largely subclinical
Epidemiological features Causes pandemics Less severe epidemics than Influenza A; no pandemics Does not cause epidemics or pandemics

インフルエンザウイルスの構造

インフルエンザウイルスには、分割されたゲノムがある。インフルエンザAウイルス(IAV)およびタイプBウイルス(IBV)には、10個の必須ウイルスタンパク質といくつかの株依存性アクセサリータンパク質の転写産物をエンコードする8つのnegative-sense一本鎖ウイルスRNA(vRNA)遺伝子セグメントが含まれる。比較すると、インフルエンザC型およびD型ウイルスは7つのvRNA遺伝子セグメントのみを保有する。ヘマグルチニン-エステラーゼ融合タンパク質vRNAがヘマグルチニン(HAまたはH)およびノイラミニダーゼ(NAまたはN)vRNAsInfluenza Aを置き換えるため、季節性インフルエンザの主な病原体とパンデミックインフルエンザの原因はこのセクションの残りの部分の主な焦点となる。インフルエンザAゲノムは11種類のウイルス蛋白質をコードする:
• ヘマグルチニン(HA), 2つのサブユニット(HA1とHA2)に分かれています;
• ノイラミニダーゼ (NA);
• 2つのマトリックスタンパク質 (M1 と M2);
• ヘテロ三量体RNA依存性RNAポリメラーゼは、1つのpolymerase acidic(PA)および2つのpolymerase basic(PB1およびPB2)サブユニットと、選択的に転写されるアポトーシス促進ペプチドPB1-F2で構成される;
• ヌクレオプロテイン (NP);
• 2つの非構造タンパク質(NS1およびNS2;NS2はNEP、または核輸出タンパク質としても知られている)。
ウイルス粒子(ビリオン)は、直径約80〜120 µnmの脂質エンベロープを持つ不規則な球状のものである。

インフルエンザウイルスa-d 構造

インフルエンザウイルスの複製

インフルエンザウイルスは宿主細胞の核内で複製する。インフルエンザウイルスの複製サイクルは次のとおりである。

細胞の結合と融合

HAはSA残基に結合する

宿主細胞核へのゲノム輸送

核へのvRNP輸送、vRNPを構成するウイルスタンパク質はNP、PA、PB1、およびPB2である。

ウイルスゲノムの転写と複製

インフルエンザゲノムの複製には、2つのステップが含まれる:Complimentary RNA(cRNA)の転写、続いてcRNAをテンプレートとして使用した新しいvRNAコピーの転写
     

宿主細胞の細胞膜での会合と出芽

極性細胞の先端側からウイルス粒子が出芽する

核からのvRNPの輸出

vRNPは、CRM1依存性経路を介して核孔を通って核外に輸出されるようである。

vRNPの会合と輸送

インフルエンザウイルスの症状

ヒトインフルエンザウイルスの症状の臨床的特徴は、感染後1〜3日で体温が38.5℃以上に急激に上昇することである。他の症状には、頭痛、手足の痛み、疲労感、一般的な失神型めまい、乾性咳嗽が含まれる。感染性は、臨床症状の発症の少し前(24時間以内)に始まり、通常3〜5日間持続する。小さな子供は大人よりも早く、より長い期間にわたってウイルスを排出できる。最も深刻な結果は、わずか数時間以内の甚急性死亡と原発性インフルエンザ肺炎である。脳炎または心筋炎が発生する可能性もある。

インフルエンザウイルスの症状:
•発熱
•頭痛
•手足の痛み
•疲労感
•一般的な失神型めまい
•乾性咳嗽
•脳炎
•心筋炎
•合併症:慢性心疾患または肺疾患、代謝障害

インフルエンザウイルスの治療

インフルエンザウイルス感染に対するいくつかの抗ウイルス製品が認可されている。インフルエンザに対する2つのクラスの抗ウイルス薬は、ノイラミニダーゼ阻害薬(オセルタミビル, ザナミビル, ラニナミビルおよびペラミビル) とM2タンパク質阻害薬 (adamantane derivative)である。
• 副作用のため、M2イオンチャネルブロッカーアマンタジンはほとんど使用されない。リマンタジンには副作用が少ない。
• ノイラミニダーゼ阻害薬のオセルタミビルとザナミビルは、適時に投与すれば、疾患の段階を短縮し、症状を軽減するのに役立つ。
• 異なる国では、これらの薬物に関するポリシーが異なる。

インフルエンザウイルス研究の参考文献

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• Scott H. James, Richard J. Whitley, in Infectious Diseases (Fourth Edition), 2017